新冠疫情爆发至今，历时已2年，全球确诊人数已超过2.8亿，死亡人数超过540万。更令人担忧的是，新冠病毒已进化出多种 “令人担忧的变异毒株”，不断给全球的疫情防控带来不确定性和新的挑战，特别是最新出现Omicron变异株，正在全球肆虐，引起了新一轮的感染高峰。统计显示，目前每天新增感染已近100万病例，其中80%左右感染者是由Omicron变异株引起。
新冠病毒Omicron变异株的突变位点数量明显多于近2年流行的所有新冠病毒变异株，尤其在病毒刺突蛋白突变就多达37处。目前，有关这些突变如何影响Omicron变异株的感染性以及导致免疫逃逸机制都不清楚。而近期的研究显示，目前针对新冠病毒超过80%的中和抗体对Omicron变异株无效，或效力显著降低，因此深入理解Omicron变异株的传播和感染的分子机制，并开发针对Omicron变异株的特异性治疗抗体迫在眉睫。图1 Omicron突变株新冠病毒刺突蛋白结合受体ACE2的结构。A展示结构整理构象，B为RBD结合ACE2的相互作用界面，C为RBD二聚体的相互作用界面。中科院上海药物研究所徐华强和尹万超团队紧急攻关，在不到一个月的时间内迅速解析Omicron变异株刺突蛋白以及结合人源受体ACE2的高分辨率冷冻电镜结构（图1A和1B）。生化水平结合显示，Omicron变异株刺突蛋白的受体结合区域（receptor-binding domain，RBD）结合受体ACE2相对于野生型有显著的增强，大概提高了近10倍；热动力学实验显示，Omicron变异株的RBD高度灵活，而且不稳定，使得刺突蛋白更容易从闭合构象向开放构象转换；同时，我们从解析的结构了观察到了Omicron变异株刺突蛋白三聚体内相邻RBD特异的相互作用，形成的RBD二聚体（图1C），可以稳定Omicron变异株的刺突蛋白特定的RBD处于开放的状态，这些Omicron变异株刺突蛋白RBD的不稳定性和及其相互作用，使得更容易Omicron变异株刺突蛋白与受体ACE2相互作用，从原子水平解释了Omicron变异株传染性增强的问题。同时，我们解析的结构显示Omicron变异株刺突蛋白的大部分突变位点都位于蛋白表面，包括多个抗原表位，这从结构上解释了Omicron变异株可以抵抗大部分中和抗体的分子机制。在此工作基础上，中科院上海药物所徐华强和尹万超团队联合济民可信邓俗俊团队，攻克了Omicron变异株刺突蛋白与特异性治疗抗体JMB2002的结构（图2A-D）。该抗体已完成了一期临床试验，具有较强的治疗效果和较高的安全性。生化水平结合实验显示，该抗体对Omicron变异株刺突蛋白的结合力是对野生型的4倍，显示出强大的抑制Omicron变异株的潜力。从解析获得的复合物结构中，我们发现JMB2002抗体片段以一种新的构象结合在RBD的受体结合基序的背部，是新型作用机制的抗体（图2E）。结合生化和抗病毒中和实验，我们阐述了抗体JMB2002具有广谱抗新冠病毒的分子机制。本研究中的冷冻电镜数据在上海高峰人才冷冻电镜平台收集。该工作获得了包括上海市人才高峰计划、国家自然科学基金委、国家卫健委重大科技专项、国家重点基础研究计划和上海市重大科技专项等经费的资助。
图2 Omicron突变株新冠病毒刺突蛋白结合抗体JMB2002的结构。A展示JMB2002抗体片段分别与Omicron突变株和野生型新冠病毒刺突蛋白的结合，B展示JMB2002抗体分别对Omicron突变株和野生型的抑制，C为Omicron突变株新冠病毒刺突蛋白结合抗体JMB2002的结构，D为结合JMB2002抗体片段RBD的结构比较，E为抗新冠病毒中和抗体的分类，JMB2002抗体为新型抗体，被归为第五类。
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